国家食品药品监督管理局


关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知

国食药监注[2006]44号


各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

　　近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多种组方、多种配比。抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有效手段之一。但如果盲目大量开发，则会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性。国外对开发新的抗生素复方也持谨慎态度，近年来几乎未见新的抗生素复方品种上市。为加强β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的注册管理，规范其注册的技术要求，我局制订了《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》，现予公布，请遵照执行。

　　由于对该类复方的认识和评价原则的建立是一个相对较长的过程，现已获得临床批件或获准上市的该类品种，未能完全按照该技术评价原则完成研究，其临床批件的要求也因批准时间的不同而存在差异。为了保证审评尺度的统一和对所有注册申请人的公正、公平，正确引导该类品种的研发，现将有关事宜通知如下：

　　一、对于已受理的目前尚未批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，待其完成相关临床前研究并符合要求后再批准进行临床试验。

　　二、对于此前已批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，要求其在临床试验中根据上述原则完善临床前和临床研究，申报生产时需一并提供所有研究资料。

　　三、对于已获准上市的该类品种，我局将另行通知生产企业，要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。

　　四、对于业已完成临床研究且已申报生产的该类品种，在符合基本要求的前提下，可准予生产，并要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。


　　附件：β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○○六年二月六日


附件

　　　　　　　　　β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则

　　一、一般原则
　　对于含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方，评价的重点是其立题依据及组方和配比的合理性。相关评价原则包括：
　　（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
　　1、应有充分的立题依据。
　　1）拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药，且耐药主要是由于细菌产生β-内酰胺酶而引起；
　　2）拟组方的抗生素在临床治疗上具有不可替代性；
　　3）拟组方的抗生素与酶抑制剂的药代动力学特征应基本吻合。
　　2、应有充分的临床前有效性和安全性试验依据提示组方和配比的合理性。
　　1）药效学试验应能充分提示复方对近期从多地区临床分离的耐药菌株的有效性，并且为合理配比；
　　2）毒理学试验应能充分提示复方与单药相比毒性未显著增加。
　　3、应通过规范的合理设计的临床试验证明立题的合理性。

　　（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种。
　　1、应有充分明确的增加新配比的理由。
　　2、临床前应通过试验比较其与单药及已上市配比品种的有效性和安全性。
　　3、临床试验中应进行与已上市配比品种的比较研究，或针对所申报的特殊适应症进行研究。

二、具体技术要求
　　（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
　　1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。
　　2、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和/或特殊的抗菌谱，在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。
　　3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。
　　4、耐药菌产酶的具体亚型是本类药物开发与评价的主要关注点之一，因此需提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。
　　5、药效学试验
　　5.1抑酶试验
选用不同亚型标准菌株和近2年临床分离菌株的β－内酰胺酶，研究拟用抗生素和酶抑制剂的不同配比对β－内酰胺酶的抑酶作用，并与单药进行比较，初步得出可能有效的配比范围。
　　5.2体外抗菌试验
在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内，选取多个配比，进行MIC测定等，得出有效性较好的配比范围。试验结果应以抗生素单药量计算。
试验菌株：
　　由于抗生素耐药有地域性，而药品上市后的销售使用不受地域限制，因此只有在大多数地区均产生耐药的抗生素，才有必要与酶抑制剂组方，以恢复其抗菌活性。否则会增加细菌的选择性压力，加速耐药的产生。因此体外筛选试验所用产酶耐药菌株应具有广泛的地域代表性。建议在三个或以上地区的实验室进行体外抗菌试验，每个实验室试验菌株数不少于300株。
　　应有足够的有代表性的近2年临床分离的菌株以满足评价的需要。对复方中抗生素单药耐药的产β－内酰胺酶菌株不少于800株。根据抗生素的抗菌谱，所用菌株应有一定的分布比例。试验所用菌株都应有明确的来源证明。
　　为验证复方的抗耐药机理及便于比较，应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株进行体外抗菌活性筛选。
　　体外抗菌活性的判断标准与指标：
　　根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的，组方后应能使产酶菌由对抗生素耐药转为敏感。因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断标准，并提供相关依据；在MIC测定中，应以MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。
　　5.3体内抗菌试验
　　针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比(包括拟选配比两侧相邻的配比)，在动物感染模型上进一步比较体内保护效果，求出ED50，并对结果进行统计学比较，初步确定组方配比。试验结果应以抗生素单药量计算。
　　5.4阳性对照药的选择：
　　体外、体内药效学试验中应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。
　　6、毒理试验
　　通过复方与单药比较的急性毒性、长期毒性等试验（特别是长期给药毒性），考察组方后毒性是否较单药增加。一般应采用啮齿类与非啮齿类两种动物进行长期毒性试验。
如果毒理学研究提示复方较单药毒性明显增加，还应提供药代动力学相互影响的试验资料。
　　7、临床试验
　　7.1入选病例标准：基于该类复方的立题依据，其临床试验入选标准应限定为同时满足以下标准的患者：
　　（1）符合组方中抗生素单药的适应症范围；
　　（2）使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效；
　　7.2所有入选病例均须进行微生物学检查，经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所造成感染的病例数必须满足评价的需求。
　　7.3结合微生物学和药代动力学研究结果综合评价，确定合适的用药剂量及用药间隔：抗生素与酶抑制剂的药代动力学/药效动力学应有良好的同步性。

　　（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种应提供以下资料，以说明其合理性。
　　1、提出增加新配比的依据，如：现有配比不能完全满足临床需要、新配比在有效性或安全性上具有有临床价值的明显优势、新配比有特殊的适应症范围等。
　　2、提供新配比与已上市配比比较的体外、体内药效学试验资料（以原配比为阳性对照药），以体现新配比在药效学方面的优势；或提供针对所申报特殊适应症范围的药效学试验资料，并详细分析说明这些试验结果可能带来的临床意义或价值，以支持立题依据。
　　3、通过试验比较其与单药及已上市配比品种的急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性。
　　4、临床试验：在产酶耐药菌感染的患者中进行与已上市老配比品种的比较研究，并能充分显示出新配比的优越性，或针对所申报的特殊适应症范围进行研究。病例数需满足统计学的要求。具体试验要求参见首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。




吉林省白城市人民政府


关于进一步加强林木资源管护的若干规定


一九九九年八月十八日


　　为了加强林木资源管护，保护和管理好我市来之不易的造林绿化成果和比较脆弱的生态环境，推动社会经济的全面发展，依据《森林法》、《吉林省森林管理条例》等法律、法规，结合我市实际，对林木资源管护的有关问题作如下规定：

　　一、严格控制采伐，强化林木采伐管理
　　（一）禁止采伐重点公益林。为了保护生态，禁止采伐重点公益林，即按水系、山脉走向和风沙危害程度，将主要江河两侧，水库周围以及平缓地带干支流两侧500米以内的森林，发挥重要防护作用的森林，天然林，具有保护物种、环境、国防和科研等作用的森林。农田防护林要在新的防护林建起后，方可采伐农防过熟林，实行“滚带更新”，其它特殊情况需报市政府批准。
　　（二）实行分类采伐管理。严格控制皆伐，有计划地进行低质低产林改造，提倡和鼓励中幼龄林抚育间伐。
　　（三）建立健全伐前调查设计和伐后检查验收制度。国有林场的采伐调查设计由各县（市、区）林业局负责，民营的采伐调查设计由乡镇林业站负责，不得由采伐单位自行调查设计，否则不予审批。各县（市、区）林业局负责辖区内的采伐验收工作，并签发验收证件，市林业局进行抽检。对于少批多采、批次采好、移地采伐的违法行为，一经发现，按有关法律法规严肃处理。
　　（四）采伐林木实行检木号印制度。凡采伐的林木一律要加盖检木号印，以便查处滥砍盗伐的林木，对于不加盖检木号印的木材要追究有关人员的责任。
　　（五）推行收取更新补植金制度。皆伐和低改的林木，依照《吉林省森林管理条例》第四十五条、五十一条十二款规定，采伐林木的单位或个人，必须在采伐当年或翌年春季完成更新造林任务，在规定的期限内未完成更新造林任务的，每公顷核收一百五十元至三百元林木补植费。
　　（六）建立“采造挂钩”机制。林业主管部门要对所辖单位下达林木采伐年度计划和更新还林计划，对上年度没有完成造林更新任务的单位，按完成造林计划的比例核减采伐指标或不再发给采伐许可证，直到完成造林更新任务为止。
　　（七）严禁人畜破坏林地林木。由于在林地内从事砍柴、放牧、开垦、取土等其它活动，致使森林、林木受到毁坏的，依照《森林法》第四十四条规定，依法赔偿损失，并由林业主管部门责令停止违法行为，补种毁坏株数一倍以上三倍以下的树木。拒不补种树木或者补种不符合国家有关规定的，由林业主管部门代为补种，所需费用由违法者支付。
　　（八）加强木材经营加工审批管理。木材经营加工由林业主管部门和工商行政管理机关共同审批、管理，符合经营加工条件的，林业主管部门负责发放木材经营加工许可证，工商行政管理机关办理登记并核发营业执照。林业主管部门和工商行政管理机关要搞好木材市场的清理整顿。

　　二、强化林地绿地林权管理，保护好林业建设基础
　　（一）加强林政管理。固定现有林地使用权50年不变。国有林场必须以国有林权证所注各类土地面积为准。国有林场必须保护好经营范围内的各类土地，不可擅自予以变更。
　　（二）保护好天然次生林。实施天然次生林保护工程，现天然次生林属国有，并开展封山育林，加速森林资源培育。
　　（三）加强林权管理。积极推广承包造林、拍卖荒山造林、竞价出售宜林地造林、合作造林、股份造林、竞价出售新植林，要搞好新植林登记造册。三年后达到保存率，发给林权证书，保护林权拥有者的合法权益。
　　（四）严格造林地管理。对于假造林、真种地、破坏林地现象，一经发现，由乡级林业站收取荒芜费，并于当年或次年完成补造任务，直至栽活达到标准，否则收回原承包地，转包他人。
　　（五）严格征占用林地管理。征占用林地实行砍伐林木补偿制度，补偿标准按吉林资字[1991]876号文执行，禁止越权审批征占用林地，未经同意擅自占用林地，由林业主管部门责令限期退还，恢复原状，并处罚款，造成损失的，应当负赔偿责任，情节严重的按有关法律法规处罚。
　　（六）城市建设必须有配套的绿化建设。城市新建、改建的工程，必须有配套的绿化工程设计方案，经城建主管部门批准后方可实施建设，未经批准或未按照批准的设计方案施工的，城建主管部门有权责令停止施工，限期改正或采取其它补救措施。城市绿化要与城市建设同步规划、同步实施、同步验收。
　　（七）严禁损坏城市花草树木和绿化设施。损坏城市树木花草和绿化设施的，由城建园林行政主管部门责令停止侵害，并依照有关规定进行处罚；造成损失的，应给予赔偿；违反治安管理条例的，按有关规定处罚；构成犯罪的，依法追究刑事责任。
　　（八）严禁在公共绿地内摆设服务摊点。未经同意擅自在城市公共绿地内开设商业、服务摊点的，依照国务院《城市绿化条例》的规定，由城建园林主管部门或其委托的单位责令限期迁出或者拆除，可以并处罚款；造成损失的，应负赔偿责任。对不服从公共绿地管理单位的商业、服务摊点，由城建园林行政主管部门或其委托单位给予警告或处罚；情节严重的，可以提请工商行政管理部门吊销营业执照。

　　三、加大中幼龄林抚育力度，提高林木生长速度和质量
　　（一）及时抚育幼林。要加强幼林的抚育管理，即进行松土、除草、灌水、施肥、抹芽、平茬、间伐、修枝等，促其快速生长。幼林地允许承包给农户，间作不影响树木生长的农作物。对只种地、不抚育幼树的农户，乡级林业站可以责令其搞好抚育，拒不抚育、林木生长质量极差的，乡级林业站有权收回或建设收回承包林地。
　　（二）加强中幼龄林抚育。杨树人工幼龄用材林4－5年进行第一次间伐，9－10年进行第二次间伐。要本着间密留稀、间小留大、间劣留优的原则开展中幼龄林抚育，并要先挂号，后伐除。坚决制止单纯取材、超强度和超林龄间伐，一旦发现，严肃处理。
　　（三）活化中幼龄林抚育机制。可以实行以工换薪、以工换材等办法，调动群众投资投劳积极性，也可以吸引外地、外单位或个人向中幼龄林抚育间伐投资，发展横向联合，进行联合抚育，共同受益。

　　四、强化森林防火管理，保证不发生重大森林火灾
　　（一）实行封林防火。森林防火期，对于大面积人工林、天然林和自然保护区实行封林防火，任何单位和个人未经法定部门批准，不得在上述区域野外用火，依照《吉林省森林防火条例》第四十五条规定违者尚未引起火灾和尚未造成损失的给予10元至50元罚款。
　　（二）严格控制火源管理。森林防火期严禁野外吸烟或上坟烧纸，对引起森林火灾造成严重后果者，一律依法追究刑事责任。森林防火戒严期禁止一切野外用火。
　　（三）落实监护和包保责任。森林防火期，对理智不健全人员和未成年人落实监护责任，防止野外弄火。对放牧、野外生产人员要落实包保责任。
　　（四）及时报告、扑救森林火灾。发现森林火情，各地各单位要积极组织半专业扑火队和义务扑火队进行扑救。要边扑救、边报告，不得迟报、瞒报火情和火灾。不服从扑火命令、不听从指挥或延误扑火时机的，依照《吉林省森林防火条例》第四十二条规定“对单位处于100元罚款，对个人处于50元罚款，对主要领导和直接责任者给予行政处分”。
　　（五）实行科技防火。在现有大面积人工林区，开展林火阻隔网络建设，省界防火道100米宽，林内防火道为50米宽，林缘防火道为30米宽。新营造面积较大的人工林要同步规划实施林火隔离网络。

　　五、加强森林病虫害预测预报，搞好检疫和防治工作
　　（一）搞好森林病虫害预测预报。林业主管部门或所属森林病虫害防治机构，应当综合分析基层单位测报数据，发布当地森林病虫害短、中期预报，并提出防治方案。
　　（二）加强植物检疫。违反植物检疫法调运林木种苗或者木材的，依照国务院《森林病虫害防治条例》第二十三条的规定“除依照植物检疫法规处罚外，并可处50元至2000元罚款”。
　　（三）加强森林病虫害防治。用带有危险性病虫害的林木种苗进育苗或造林的；发生森林病虫害不除治，造成森林病虫害蔓延成灾的；隐瞒或者虚报森林病早虫害情况，造成森林病虫害蔓延成灾的，依照国务院《森林病虫害防治条例》第二十二条的规定，责令限期除治、赔偿损失，可以并处100元至2000元的罚款。被责令限期除治森林病虫害不除治的，林业主管部门或其委托单位可以代为除治，由被责令限期除治者承担全部费用。

　　六、明确森林案件查处范围，严厉打击滥砍盗伐
　　（一）森林刑事案件查处。市林业公安部门负责查处本地区跨县（市、区）的重大森林刑事案件或案件复杂、基层执法难度大的森林刑事案件。县（市、区）林业公安部门负责查处发生在本行政区内的各种森林刑事案件，林业公安派出所负责协助上级林业公安部门查处本辖区森林刑事案件。
　　（二）林业行政案件查处。林业行政案件由林政、林业公安部门共同负责。本着有利于惩治违法活动和严格依法办事的原则进行，一般行政处罚的由乡级林业站执法人员、林业公安派出所查处；重要行政处罚的，由县（市、区）林业行政、林业公安部门负责查处；市林业行政、公安部门负责查处全市案情复杂重大，基层执法难度大的林业行政案件。
　　（三）严厉打击滥砍盗伐。盗伐森林或者其它林木的，依照《森林法》第三十九条的规定，依法赔偿损失，并由林业主管部门责令补种盗伐株数十倍的林木，没收盗伐的林木或变卖所得，并处盗伐林木价值三倍以上十倍以下的罚款。滥伐森林或其它林木，由林业主管部门责令补种滥伐株数五倍的树木，并处滥伐林木价值二倍以上五倍以下的罚款。拒不补种或补种不符合国家有关规定的，由林业主管部门代为补种，所需费用由违法者支付。盗伐、滥伐森林或其它林木，构成犯罪的，依法追究刑事责任。

　　七、建立林木管护监督机制，加强护林队伍建设
　　（一）加强宣传。要多渠道、多形式广泛宣传《森林法》等各种林业法律法规，做到家喻户晓、人人皆知，在全民、全社会树立起“护林光荣，毁林可耻”的社会风尚，使爱林护林成为全民、全社会的自觉行动。
　　（二）强化领导。要建立领导干部任期目标林木资源管护责任制，层层签订管护责任状，哪里出现问题追究哪里负责人的责任。
　　（三）加强护林队伍建设。各乡（镇、场）都要配备专职或兼职护林员，负责巡护森林，制止破坏林木资源行为。对造成森林资源破坏的，护林员有权要求当地有关部门处理。护林员的工资，可以从公积金或林地复合经营收入中解决。
　　（四）建立护林乡规民约。各乡镇要针对本地实际情况，制定严格的护林乡规民约，强化林木管护措施。
　　（五）适时开展林地清查和专项斗争。林业主管部门每年要搞一次林地清查，落实宜林地，加大退耕还林力度。每年冬春适时开展以打击滥伐盗伐、破坏林地为主要内容的专项斗争，查处一批大案要案，公开曝光，提高震慑力和林业地位影响。
　　（六）严厉打击执法违法行为。从事森林资源保护、林业监督管理工作的林业主管部门的工作人员和其它国家机关的有关工作人员滥用职权、玩忽职守、徇私舞弊，构成犯罪的，依法追究刑事责任；尚不构成犯罪的，依法给予行政处分。对责任心不强，造成重大经济损失的护林员，要追究责任，严肃处理。